Ab 1953 macht Schenk mit Inszenierungen an Wiener Theater auf sich aufmerksam. Er profiliert sich sowohl als Meister der leichten Muse wie der schweren Komödie und tritt ab 1950 im Kabarett Simpl auf. 1987-97 stellt er den Direktor am Theater in der Josefstadt.
Seine erste Oper setzt der Künstler mit der "Zauberflöte" 1957 am Salzburger Landestheater in Szene. Weitere folgen unter anderem an der Metropolitan Opera New York, der Mailänder Scala als auch in London, Berlin, Hamburg und München. Für seine ausdrucksstarken Wagner-Interpretationen erhält er 2009 den Anton-Seidl-Preis.
In den letzten Jahrzehnten begeistert der Publikumsliebling zusätzlich mit Leseabenden und als Schriftsteller. Otto Schenk besteht stets darauf, dass das von ihm Diktierte wortwörtlich ohne Ghostwriter gedruckt wird - so wie er schwätzt und spricht. "Diese Direttissima von Herz und Hirn hat anscheinend ganz gut eingeschlagen, sie spricht zu meinem Publikum, so wie ich halt spreche, rede und schwätze." (OÖN, 01.06.18)